La deficiencia de la tirosina hidroxilasa (THD) es una enfermedad genética muy extraña que afecta a los niños. Este trastorno causa una disminución importante de la dopamina —uno de los neurotransmisores más importantes del sistema nervioso central— en el cerebro, y deriva en parkinsonismo infantil. Algunos pacientes mejoran mucho con el tratamiento, pero otros son refractarios y siguen con síntomas graves de motilidad y discapacidad intelectual.
Un equipo de investigadoras de la Universidad de Barcelona (UB), el Instituto de Investigación Biomédica de Bellvitge (IDIBELL), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el Instituto de Investigación de la Santa Creu i Sant Pau (IIB Sant Pau) en Cataluña han creado un nuevo modelo basado en células madre humanas para estudiar esa enfermedad genética ultrarrara.
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El modelo creado reproduce fielmente las características patológicas de la enfermedad: se ha confeccionado a partir de células de la piel de pacientes, las cuales se han reprogramado en células madre pluripotentes capaces de convertirse en cualquier tipo celular, y posteriormente se han diferenciado en neuronas.
“El modelo proporciona una herramienta muy valiosa para investigar los mecanismos de esta patología, así como para desarrollar nuevas terapias que mejoren la gestión de los pacientes. Incluso puede ayudar a la implantación de terapias personalizadas, puesto que no todos los pacientes responden al tratamiento”, explica la profesora Antonella Consiglio, jefa de grupo de investigación en la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, el Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB) y el IDIBELL, investigadora ICREA Academia y una de las líderes del proyecto.
Como ocurre a nivel fisiológico, las neuronas diferenciadas a partir de células madre de los pacientes presentan niveles muy bajos de dopamina.
“Además, estas neuronas muestran defectos morfológicos que no se había logrado detectar con otras aproximaciones experimentales”, detalla Alba Tristán Noguero, primera firmante del trabajo e investigadora postdoctoral del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la Facultad de Biología de la UB y el IIB Sant Pau.
El modelo también logra reproducir la respuesta que se había observado en pacientes: el tratamiento con dopamina solo permite revertir los síntomas de aquellos pacientes con una THD leve; en cambio, los pacientes severos no responden al tratamiento y terminan desarrollando afectaciones cognitivas.
Como conclusión destacada, el estudio revela que en el modelo que reproduce la condición más severa de THD la administración temprana de dopamina —cuando las neuronas todavía se están diferenciando— logra prevenir los efectos de la enfermedad. Este resultado sugiere que el tratamiento podría funcionar en los pacientes más severos si se aplica durante el desarrollo del cerebro.
“Este es el primer modelo de THD capaz de reproducir las características de los pacientes leves y severos de forma diferencial, y que además reproduce su respuesta diferencial al tratamiento”, apunta Àngels García Cazorla, colíder del trabajo, profesora de la Facultad de Medicina y Ciencias de la Salud, jefa de grupo en el IRSJD y en la Unidad de Enfermedades Neurometabólicas del Hospital Sant Joan de Déu de Barcelona, y miembro del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER) en España.
En el trabajo, también han participado los expertos Irene Fernández Carasa, Carlos Calatayud, Arianna Colini Baldeschi, Meritxell Pons Espinal y Ángel Raya (UB-IDIBELL); Cristina Bermejo Casadesús, Mercè Pineda y Rafael Artuch (IRSJD); Leticia Campa, Francesc Artigas y Analia Bortolozzi (Instituto de Investigaciones Biomédicas August Pi i Sunyer), y Rosario Domingo Jiménez y Salvador Ibáñez (Hospital Virgen de la Arrixaca e Instituto Murciano de Investigación Biosanitaria Virgen de la Arrixaca) en España.
