Steve Buscemi hizo la mayor parte de su carrera como actor secundario, pero es esa clase de actor secundario que en muchas ocasiones se roba la película. No es un hombre guapo en el sentido tradicional, no es alto y atlético (aunque practicaba lucha libre y jugaba al fútbol), pero es intenso y tiene una mirada cargada de un oscuro humor.
Como la gran mayoría de los actores, incluso los altos y guapos, tuvo un largo camino a recorrer hasta llegar a la pantalla y a la escena, y como todos ellos se ganó la vida con los trabajos más variados: desde vender diarios en una parada de peaje, el proverbial lavaplatos, ayudante de camarero, conductor de un camión de helados, acomodador de cine, empleado en una estación de servicio y también en una empresa de mudanzas. Finalmente, estimulado por su padre, rindió el examen correspondiente y fue aceptado como bombero, tarea que ejerció durante cuatro años.
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Mientras tanto, recorría los clubes por las noches como comediante; en algún momento audicionó y fue admitido en el club de la comedia The Improv, donde solían presentarse Larry David y Jerry Seinfeld. También se unió al grupo de teatro experimental The Wooster Group, fundado por Willem Defoe. Participó en algunas obras de teatro en diferentes locales de Nueva York y conoció a personas que serían luego importantes en el avance de su carrera, como Jim Jarmusch y John DiCillo.
Participó en varias películas de bajo presupuesto, algunas en blanco y negro, pero fue Parting Glances de Bill Sherwood, en 1986, la que impulsó su carrera. Hizo el papel de un músico de rock homosexual afectado de VIH. Fue uno de los primeros films en tocar el tema del sida en una época en que muchos actores heterosexuales no aceptaban hacer un personaje homosexual.
La película fue bien recibida. A partir de entonces las ofertas de trabajo comenzaron a llegar y su estilo particular, sobrio pero expresivo llamó la atención de los grandes directores. Sus papeles seguían siendo secundarios, pero Buscemi ya había salido del universo indie. Martin Scorsese lo convocó para su segmento de Historias de Nueva York y también trabajó con Jim Jarmusch.
Cuando estaba a punto de trasladarse a Hollywood para probar suerte Abel Ferrara le ofreció un papel en El Rey de Nueva York y Buscemi aceptó. Casi todos sus personajes eran criminales, gangsters o traficantes. A él no le importaba ser encasillado. Logró representar a un violento asesino sin referencia alguna a Hannibal Lecter. Su prestigio como actor crecía. A partir de Fargo los hermanos Coen lo incluyeron en casi todas sus producciones; llegaron a escribir personajes especialmente para él.
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Era actor de reparto pero se destacó en Perros de la calle, de Quentin Tarantino, en Los Soprano, de David Chase y en El gran Lebowski, de los hermanos Coen. Trabajó con John Carpenter, Robert Altman, Tim Burton y por fin, en 2010, tuvo su primer protagónico en la exitosa serie Boardwalk Empire, producida por Martin Scorsese, quien dirigió personalmente el primer episodio. Hoy es un actor de primera línea, además de director y en sus ratos de ocio, también cantante.